了解一下β-Amyloid淀粉肽系列的產(chǎn)生原理

 　　β-Amyloid淀粉肽系列分子量約4kDa，由β淀粉樣前體蛋白(β-amyloidprecursorprotein,APP)水解而來(lái)，由細(xì)胞分泌，在細(xì)胞基質(zhì)沉淀聚積后具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性作用。

　　β-Amyloid淀粉肽系列(amyloid-β，Aβ)是由淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein，APP)經(jīng)β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用而產(chǎn)生的含有39~43個(gè)氨基酸的多肽。它可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，循環(huán)于血液、腦脊液和腦間質(zhì)液中，大多與伴侶蛋白分子結(jié)合，少數(shù)以游離狀態(tài)存在。人體內(nèi)Aβ常見(jiàn)的亞型是Aβ1~40和Aβ1~42。在人腦脊液和血中，Aβ1~40分別比Aβ1~42的含量水平高10倍和1.5倍，Aβ1~42具有更強(qiáng)的毒性，且更容易聚集，從而形成Aβ沉淀的核心，引發(fā)神經(jīng)毒性作用。

　　β-Amyloid淀粉肽系列的產(chǎn)生原理

　　Aβ是由APP經(jīng)β-和γ-分泌酶水解產(chǎn)生的。APP是一種在各種組織中廣泛存在，并集中表達(dá)于神經(jīng)元突觸部位的膜蛋白質(zhì)，Aβ片段即位于其跨膜區(qū)域。β-分泌酶首先在β位點(diǎn)將APP裂解為β-N端片段(sAPPβ)和β-C端片段，然后γ-分泌酶在β-C端片段的近N端跨膜區(qū)域水解釋放出有39~43個(gè)氨基酸組成的Aβ肽段，此過(guò)程被稱(chēng)為APP的淀粉樣降解途徑，APP的非淀粉樣降解途徑是由α-和γ-分泌酶所介導(dǎo)水解生成。sAPPα、p3和α-C端片段，由于α-分泌酶的作用位點(diǎn)在Aβ區(qū)域，從而阻止了Aβ的產(chǎn)生。Aβ的生成效率主要取決于APP及其水解酶的亞細(xì)胞定位。在穩(wěn)定狀態(tài)下，α-分泌酶主要分布在細(xì)胞膜上，β-分泌酶則主要定位于高爾基體外側(cè)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)(tans-Golginetwork，TGN)和內(nèi)涵體中，γ-分泌酶的分布較廣，在細(xì)胞膜和多種細(xì)胞器中均有發(fā)現(xiàn)。

　　APP合成于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，經(jīng)高爾基復(fù)合體加工修飾后，轉(zhuǎn)移至其常駐位點(diǎn)TGN，這也是Aβ的主要產(chǎn)生部位之一。APP在TGN滯留時(shí)可被β-和γ-分泌酶降解產(chǎn)生Aβ。未被降解的全長(zhǎng)APP可通過(guò)由TGN產(chǎn)生的分泌小泡運(yùn)輸至細(xì)胞膜表面，然后由定位于此的α-分泌酶介導(dǎo)其非淀粉樣降解或是由網(wǎng)絡(luò)蛋白包被的囊泡內(nèi)吞運(yùn)轉(zhuǎn)至內(nèi)涵體，再由分布于該處的β-和γ-分泌酶水解其生成Aβ或少部分再循環(huán)至細(xì)胞膜表面。

　　因此，在APP的運(yùn)轉(zhuǎn)循環(huán)中，Aβ主要產(chǎn)生于TGN和內(nèi)涵體。Greenfield等利用無(wú)細(xì)胞體系對(duì)Aβ的產(chǎn)生位點(diǎn)及其種類(lèi)鑒定進(jìn)行的研究表明，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中有不溶性的Aβx~42(N-terminallytruncated，Aβ42)產(chǎn)生，為胞內(nèi)Aβ類(lèi)型，可溶性的Aβx~42、Aβ1~42和Aβx~40、Aβ1~40生成于TGN及其分泌囊泡，為分泌型Aβ。